拉霍亞免疫學(xué)研究所 (LJI) 的研究人員終于發(fā)現(xiàn)了一種名為 O-GlcNAc 轉(zhuǎn)移酶 (OGT) 的酶如何保持細(xì)胞健康。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊上，揭示了細(xì)胞生物學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵方面，并可能導(dǎo)致重要的醫(yī)學(xué)進(jìn)步。

“許多疾病都與 OGT 功能有關(guān)，”LJI 講師 Xiang Li 博士說(shuō)，他是這項(xiàng)新研究的第一作者。“例如，許多研究表明癌癥、糖尿病和心血管疾病中的 OGT 功能異常。”

這項(xiàng)由 Li 牽頭、 LJI教授 Anjana Rao 博士和 LJI 助理教授 Samuel Myers 博士共同領(lǐng)導(dǎo)的新研究首次表明 OGT 通過(guò)調(diào)節(jié)一種名為mTOR。

細(xì)胞依靠 mTOR 來(lái)維持其線粒體發(fā)電廠的運(yùn)轉(zhuǎn)。沒(méi)有功能性 mTOR，細(xì)胞幾乎無(wú)法發(fā)揮其所有基本功能，從蛋白質(zhì)合成到細(xì)胞增殖。mTOR 功能障礙也是許多疾病的標(biāo)志也就不足為奇了。

“OGT 對(duì)身體的每個(gè)細(xì)胞都很重要，”Myers 解釋說(shuō)。“多虧了這項(xiàng)研究，我們現(xiàn)在有了一個(gè)模型，可用于未來(lái)研究 OGT 每個(gè)部分的作用。”

唯一的 OGT

OGT 是一種稱為轉(zhuǎn)移酶的酶。這種類型的酶執(zhí)行一項(xiàng)稱為糖基化的工作，糖分子被添加到最近合成的蛋白質(zhì)中。OGT 在轉(zhuǎn)移酶中是獨(dú)一無(wú)二的，因?yàn)樗揎椉?xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，而不是細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)或分泌的蛋白質(zhì)。

事實(shí)上，OGT 的糖基化作用非常重要，沒(méi)有它胚胎細(xì)胞就會(huì)死亡。但直到現(xiàn)在，科學(xué)家們對(duì)原因一無(wú)所知。

正如 Myers 解釋的那樣，OGT 的本質(zhì)使得它很難學(xué)習(xí)。科學(xué)家通常通過(guò)開(kāi)發(fā)缺乏這些蛋白質(zhì)基因的細(xì)胞來(lái)研究酶和其他蛋白質(zhì)。他們生成新的、功能失調(diào)的細(xì)胞，然后研究事情是如何出錯(cuò)的。

但有了 OGT，這種實(shí)驗(yàn)甚至還沒(méi)開(kāi)始就結(jié)束了。因?yàn)橹挥幸粋€(gè) OGT，科學(xué)家們無(wú)法在不殺死他們需要研究的細(xì)胞的情況下刪除它或降低它的功能。“我們知道 OGT 對(duì)于細(xì)胞存活至關(guān)重要，但 20 多年來(lái)我們一直不知道為什么，”李說(shuō)。

對(duì)于這項(xiàng)新研究，李能夠通過(guò)使用誘導(dǎo)系統(tǒng)刪除 OGT 基因來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。他研究了小鼠胚胎干細(xì)胞，然后使用一種稱為 Cre 的可誘導(dǎo)版本的蛋白質(zhì)來(lái)刪除 OGT 基因。這意味著細(xì)胞可以正常生長(zhǎng)，直到科學(xué)家決定激活該過(guò)程，之后失去 OGT 基因的細(xì)胞開(kāi)始停止增殖并死亡。

研究小組發(fā)現(xiàn)，刪除 OGT 基因會(huì)導(dǎo)致調(diào)節(jié)細(xì)胞新陳代謝的關(guān)鍵酶 mTOR 的功能異常增強(qiáng)。刪除 OGT 基因還促進(jìn)了細(xì)胞中一個(gè)重要但具有潛在危險(xiǎn)的過(guò)程，稱為線粒體氧化磷酸化。

為什么線粒體氧化磷酸化如此危險(xiǎn)?細(xì)胞中的這一過(guò)程是允許細(xì)胞產(chǎn)生 ATP(為細(xì)胞提供動(dòng)力的分子)的微妙途徑的一部分。ATP 可通過(guò)糖酵解和線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生，破壞這種平衡會(huì)對(duì)細(xì)胞造成毀滅性后果。

幸運(yùn)的是，OGT 通過(guò)保持蛋白質(zhì)合成平穩(wěn)運(yùn)行和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的氨基酸水平來(lái)保護(hù) mTOR 活性和線粒體健康。重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn) OGT 在 CD8+ T 細(xì)胞中具有相同的保護(hù)作用，這表明該酶在哺乳動(dòng)物細(xì)胞類型中以相同的方式發(fā)揮作用，而不僅僅是在小鼠胚胎干細(xì)胞中。

研究人員進(jìn)行救援

即使是缺乏 OGT 的功能失調(diào)細(xì)胞也不會(huì)永遠(yuǎn)失敗?？茖W(xué)家們能夠使用一種稱為 CRISPR/Cas9 的基因編輯尖端技術(shù)“拯救”功能失調(diào)的細(xì)胞。

通過(guò)詢問(wèn)小鼠胚胎干細(xì)胞中的第二個(gè)基因是否會(huì)恢復(fù)缺乏 OGT 的細(xì)胞的生長(zhǎng)，Li 發(fā)現(xiàn) mTOR 和線粒體氧化磷酸化在缺乏 OGT 的細(xì)胞中過(guò)度激活，并且可以通過(guò)抑制它們的功能來(lái)拯救細(xì)胞。

這對(duì)于希望更多地了解 OGT 在體內(nèi)的作用的科學(xué)家來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息。“現(xiàn)在我們可以在保持細(xì)胞存活的同時(shí)刪除 OGT 基因，我們可以嘗試僅恢復(fù) OGT 的片段，以了解更多關(guān)于 OGT 如何工作以保持細(xì)胞存活的信息，”Myers 說(shuō)。

李說(shuō)，他的新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)讓研究人員進(jìn)一步研究 OGT 的作用，并可能找到治療靶點(diǎn)來(lái)抵消異?；顒?dòng)。“在未來(lái)，我們希望我們的研究能夠幫助闡明與癌癥和其他疾病中 OGT 功能失調(diào)相關(guān)的問(wèn)題，”李說(shuō)。

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