俄亥俄州立大學綜合癌癥中心(Arthur G. James Cancer Hospital)和理查德·J·索洛夫研究所(Richard J. Solove)的研究人員進行的一項新研究提出了一種重新激活在對抗癌癥或慢性病毒感染時已經(jīng)耗盡的關鍵殺傷性免疫細胞的方法。

稱為CD8 T細胞的免疫細胞在免疫系統(tǒng)從體內(nèi)消除癌細胞和病毒感染細胞的努力中至關重要。這些細胞也是稱為免疫檢查點阻斷和CAR-T細胞療法的免疫療法的關鍵參與者。

對于這項動物和細胞研究，研究人員首先開發(fā)了一種新的模型系統(tǒng)來研究人類CD8 T細胞功能障礙以及功能障礙是否可以逆轉。

該研究表明，通過轉化生長因子β1(TGFβ1)的慢性信號傳導加速了殺傷細胞的功能喪失。它還表明，在阻斷TGFβ1的同時提高稱為骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(BMP4)的細胞因子的活性可以保持慢性刺激的人CD8 T細胞的功能。這也改善了動物模型中對腫瘤和慢性病毒感染的反應。

研究人員在《自然免疫學》雜志上報告了他們的發(fā)現(xiàn)。

“當殺傷性T細胞變得嚴重功能障礙時，它們無法有效地清除體內(nèi)的癌癥或病毒感染，并且它們對免疫療法反應不佳，”微生物感染和免疫系助理教授Hazem Ghoneim說。

“我們發(fā)現(xiàn)重新平衡TGFβ1和BMP信號可以釋放這些功能失調(diào)的T細胞，并增強它們對基于T細胞的免疫療法和其他免疫檢查點療法的反應，”Ghoneim說，他也是OSUCCC - 詹姆斯癌癥生物學研究計劃的成員。

“這種新策略可能會提高這些療法的有效性，并有助于更有效地清除慢性感染或腫瘤，”他補充說。

Ghoneim和他的同事推斷，腫瘤微環(huán)境中的線索可能觸發(fā)了T細胞向?qū)е鹿δ苷系K的途徑的轉變。他們還推斷，識別這種轉變所涉及的關鍵信號將揭示可以提高T細胞免疫療法有效性的新靶點。

在腫瘤微環(huán)境中持續(xù)暴露于癌細胞抗原會導致殺傷性T細胞表現(xiàn)出輕度倦怠的跡象并變得輕度功能障礙。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些輕度功能失調(diào)的T細胞通過長期暴露于TGFβ1而被驅(qū)動到嚴重功能障礙的狀態(tài)，即使在細胞休息后也能保持穩(wěn)定。

他們還發(fā)現(xiàn)細胞因子BMP4限制了消耗并改善了慢性刺激的CD8 T細胞的存活率。

然后，研究人員使用動物模型表明，調(diào)整TGFβ1和BMP信號傳導的平衡可以：

維持人CD8 T細胞的腫瘤殺傷能力;

增強疲憊的T細胞對免疫檢查點阻斷療法的反應;和

控制終生慢性淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染。

“我們的發(fā)現(xiàn)，”Ghoneim說，“表明腫瘤微環(huán)境中TGF β和骨形態(tài)發(fā)生蛋白的相對水平強烈影響慢性刺激的CD8 T細胞的功能，揭示了一種潛在的新策略，在免疫檢查點阻斷治療期間表觀遺傳地重新編程功能失調(diào)的T細胞。

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